Sci Transl Med ：合作揭示“氧化浓缩稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预策略

常染色体显性多囊支气管炎（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最类似的遗传性支气管炎，发病率左右为1/500~1/1000，性疾病为双侧肾囊肿癫痫增大，导致肾功能性衰退，左右半数病患者60岁前重回终末期支气管炎。最新的分析表明，与出现异常的甲状腺肝细胞相比，囊泡肝细胞的一个主要细胞生物研读变化是线粒体其本质和功能性的异常，进而导致氧化物压力（oxidative stress）总体升高，但ADPKD中都氧化物浓缩稳态失衡在病因时有发生持续发展中都的发挥作用及其必要仍不清楚，也缺乏针对性的疗法方案。

2020年7月29日，天津医科大研读陈宇鹏/张丽荣教授与山东省立医院泌尿微创中都心熊晖主任合作于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的短文，该分析提出ADPKD发病的“氧化物浓缩稳态失衡”研读说，并建立了靶向酪氨酸NRF2诱导的生物活性物渠道的干预策略。

分析医务人员首先通过蛋白组研读比较出现异常大鼠和ADPKD大鼠甲状腺有组织，表明，在ADPKD大鼠甲状腺有组织中都，众多生物活性物酵素和调控分子暗示下降，而这其中都多数为生物活性物特异性系数NRF2下游的靶突变。进一步的量化注意到，NRF2在ADPKD大鼠和病患者甲状腺有组织中都暗示下降，而且，其下降与有组织中都氧化物应激总体呈负相关，与病因的发展向外相关。这一结果提示，NRF2诱导的生物活性物渠道的异常，很有可能是导致囊泡肝细胞氧化物压力总体升高以及病因时有发生持续发展的原因。

ADPKD中都NRF2的两个副产物渠道KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，导致NRF2的蛋白耐久性下降，从而促进NRF2副产物。通过多种ADPKD大鼠数学模型的功能性研读分析，分析医务人员注意到，敲低Nrf2导致病因的发展加速，而使用NRF2的胺类则可以必要在短期内病因的的发展。

以往的分析注意到，NRF2作为特异性系数，其发挥发挥作用是通过建构在靶突变的突变表达北区，进而诱导突变的暗示。分析医务人员建构特异性组、表观组等多组研读分析暴力手段，注意到NRF2在全原核生物范围主要是建构在突变的增强子北区，而建构在突变表达北区的则不足5%。口服诱导NRF2暗示后，NRF2募兵核糖异构化酵素P300，主要增加了增强子北区核糖的异构化总体，进而诱导增强子，升至增强子驱动的下游靶突变暗示。进一步蛋白序列和化研读合成试验中的量化表明，NRF2带有一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在肝细胞肝细胞时有发生自由电子（phase separation），而其自由电子功能性对于募兵特异性共诱导系数和诱导靶突变暗示都是必须的。

综上，该分析阐释了ADPKD中都NRF2诱导的生物活性物渠道下调的必要，解析了氧化物浓缩稳态失衡在出现异常细胞囊性转化过程中都的不可忽视发挥作用及其必要，提出了靶向诱导NRF2用于病因疗法的试验中基础。托伐普坦是目前临床疗法ADPKD的唯一口服，但该药成本高，常为多尿，口渴等多种副发挥作用，并有潜在的肝脏口服，因此针对ADPKD的长时间疗法急需更加安全必要的口服。该工作中都使用的NRF2的胺类SFN（sulforaphane）来自多种麦冬类植物，如西兰花、菜花等，这一分析提示通过变更饮食可加强甲状腺功能性，在短期内病因的的发展，为ADPKD的疗法提供了一个全新的安全必要的长时间策略，带有极好的临床转化实用性。同时，化研读合成分子必要的聚焦，也极大的丰富了领域内对于NRF2这一不可忽视的特异性系数发挥发挥作用的分子必要的相识，对于氧化物应激、生物大分子自由电子的功能性和必要以及突变暗示调控等领域都有极好的参考实用性。

原始原文：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.